초임계 이산화탄소를 이용한 bench scale 장치에서의 PLA 재결정화

이정우, 송규호, 이윤우, 이윤용

국가지정 초임계유체연구실, 한국과학기술연구원

L-PLA recrystallization with supercritical anti-solvent process

at a bench scale unit

Jeong Woo Lee, Kyu Ho Song, Youn-Woo Lee, Youn Yong Lee

National Research Lab. for supercritical fluid, KIST

서론

많은 생체고분자들이 약물송달시스템의 수송자로써, 그리고 단백질 또는 여러 약물들이 약제형태로써 나노 또는 마이크로입자의 형태로 요구되어져 오고 있다. 기존의 방법들로는 spray drying, milling, emulsification 등이 있지만, 이러한 방법들은 고온, 넓은 입자분포, 잔존용매 등의 문제점들을 안고 있다. 따라서  초임계유체를 이용한 방법이 이런 문제점을 해결할 수 있는 대안으로서 주목을 받고 있으며 현재까지 다양한 대상물질로 초임계를 이용한 여러 가지 많은 연구가 진행되어지고 있다.

본 연구의 목적은 bench scale 장치에서 재결정화된 PLA 입자를 통해서 공정변수들의 영향과 scale-up 장치에서의 문제점등 상업화의 가능성을 타진해 보는데 있다.

이론

초임계 이산화탄소를 역용매로 이용한 SAS 프로세스는 용질이 녹아있는 용액에 초임계 이산화탄소가 확산되어 들어가면서 용매의 아주 빠른 팽창을 유도함으로써 용질에 대한 용매의 용해도를 떨어뜨려 용질과 용매의 분리에 바탕을 두고 있다. 이 역용매 프로세스가 가능하기 위해서 역용매인 이산화탄소는 용질과 서로 섞이지 않아야 용매에 대해서는 상당한 용해도를 가지고 있어야 한다. 기계적으로는, 많은 이산화탄소가 용액에 침투해 들어갈 수 있기 위해 용액을 노즐을 통해 분사시켜 미세한 방울로 만들어야 하고 물리화학적으로는, 용액에 이산화탄소가 섞이면서 용질과 용매의 분리를 빠르게 해낼 수 있는 조건이 이루어질 때 성공적인 SAS프로세스가 이루어진다.

Fig. 1에서 보이는 것처럼, 노즐을 통해서 solution이 분사되면 작은 미세 방울로 쪼개어지고 이 각각의 방울들에 초임계 이산화탄소가 확산되어 들어감에 따라 방울들이 팽창되고 과포화상태가 이루어지고            Fig.1. Scheme of SAS process               용질의 nucleation이 시작된다. 입자들의 크기는 nucleation과 growth에 의해 좌우되는데, 초임계 이산화탄소의 밀도, solution과 이산화탄소의 유량, solution의 농도, 노즐의 위치 및 크기 등, 공정변수들의 영향이 이 두 가지 결정생성 과정에  복합적으로 작용하게 된다.

실험

용질과 용매로는 분자량 220,000인 PLA와 CH2Cl2를 이용했다. 온도는 25℃에서 45℃까지, 압력은 80bar에서 150bar 사이에서 변화시켰다. 그러나 extensive variable의 영향을 살피기 위해서 대부분 실험은 35℃, 100bar에서 고정되어 행하여졌다. solution의 유량은 분당 0.6□에서 5.4□까지, 이산화탄소의 유량은 25℃

Fig. 2. Experimental apparatus and precipitator

기준으로 약 20□/min에서 25□/min사이에서 변화시켰다. CH2Cl2내의 PLA 농도는 0.1 wt%에서 4 wt%까지 변화시키면서 실험을 진행했다. Fig. 2는 전체 실험장치의 개요 와 precipitator의 크기를 나타내고 있다. precipitator는 부피로 약 500 □ 크기를 가지며, 그림에서처럼 nozzle로부터 분사되는 위치가 precipitator 상단에 놓여있는 경우와 노즐을 내려서 약 9cm 정도 아래에 있는 경우 두 가지 위치를 설정했다. 노즐은 이산화탄소가 흐르는 관 내부에 박혀 있는 coaxial nozzle형태를 하고 있지만 pre-mixing은 일어나지 않는 구조로 되어있다. 실험은 모두 semi-continuous로 진행되었으며, 먼저 precipitator를 초임계 이산화탄소 분위기로 각각의 온도, 압력 조건을 만든 후, 용액을 일정량 분사시키고 나서 이산화탄소로 다시 drying하는 순서를 거쳤다.

결과 및 토론

Fig. 3은 노즐의 위치에 따른 미세입자에 대한 영향을 보여주고 있다. 두 경우 모두 35℃, 100bar, 0.3 wt%, 4.2 □/min solution rate, 20□/min CO2 rate 인 조건에서 입자를 만들었다.그림에서 보여지는 것처럼 nozzle의 위치가 아래에 있는 경우, 입자의 크기가 상대적으로 크고 particle size   (a) injection at lower position  (b) injection at upper position distribution도 넓은 것을 알

Fig. 3. The influence of nozzle position on PLA particles.  수 있다. 압력, 온도, 유량이 각각 다른 조건에서도 nozzle의 위치가 변하는 경우 이와 동일한 결과가 나왔다. 이는 분사되는 solution의 atomization과 관련되어 있다고 본다. nozzle이 내려와 있는 경우, 그만큼 atomization에 필요한 공간이 충분히 확보되지 못하고 결국 필터부분에서 용질에 대한 용매 영향이 더욱 커졌다고 생각된다. Fig. 4는 용액의 농도에 따른 PLA 입자의 크기를 나타내고 있다. solution 농도가 점점 커질수록 PLA 입자들의 크기가 커져가고 형태 또한 구형에서 타원으로 조금씩 찌그러

(a) 0.1 wt%                        (b) 0.3 wt%

(c) 1.0 wt%                        (d) 4.0 wt%

Fig. 4. The influence of concentration on PLA particles.

지고 있다. 4.0 wt%에서는 육안으로 봤을 때 굵은 fiber형태였으며 SEM image는 Fig. 4-(d)처럼 생성된 입자들이 밀집해서 하나의 sheet 구조처럼 보여졌다. crystallization을 nucleation과 growth의 두 단계로 구분할 때, 농도가 높아짐에 따라 precipitator 내에서 nucleation 보다는 growth 하게 될 확률이 높아서 입자들이 상대적으로 커지게 되고 이렇게 커진 입자들이 서로 뭉쳐지게 된다고 본다. 그래서 만족할 만한 PLA 미세입자가 생성되기 위해서는 solution의 농도가 1.0 wt% 이하인 조건에서의  SAS 공정이 바람직하다고 본다.

Fig. 5와 Fig. 6은 각각 solution의 유량과 이산화탄소의 유량에 따른 PLA 입자의 크기를 나타내고 있다. Fig. 5와 6에서 알 수 있듯이, solution의 유량과 이산화탄소의 유량의 변화는 PLA 미세입자의 크기에 대해 반대 효과를 가지고 있음을 볼 수 있다. solution 유량의 경우, 입자의 크기와 비례하는 반면, 이산화탄소의 유량은 반비례하는 관계를 가지고 있음을 보인다. 본 실험장치에 쓰인 reciprocating pump는 syringe pump와 달리 nozzle에서 분사되는 횟수가 조절되어 실질적인 분사 속도는 일정하다. 그래서 solution과 이산화탄소의 유량이 높아진다는 것은 precipitator내 이산화탄소와 용매가 차지하는 비율과 관련되어 있어 solution의 유량이 증가한다 하더라도 nozzle에서 나오는 방울의 크기와는 무관하다. 이러한 관점에서 볼 때 precipitator내에서 용매보다는 이산화탄소가 차지하는 비율이 높을수록 용질에 대한 용매의 영향이 줄어들게 되고 그 결과 좀더 미세한 입자를 기대할 수 있게 된다.

(a) 0.6 ml/min      (b) 1.2 ml/min        (c) 3.0 ml/min      (d) 4.2 ml/min

Fig. 5. The influence of solution rate on PLA particles.

(a) 20□/min CO2,    (b) 25□/min CO2,      (c) 20□/min CO2,    (d) 20□/min CO2 ,

3□/min solu.        3 □/min solu.         5.4□/min solu.       5.4□/min solu.

Fig. 6. The influence of CO2 rate on PLA particles.

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