건식분쇄에 의한 친수성 활석분말의 제조와 그 제제에의 적용에 관한 연구 (2) : 제제학적 특성에 대한 고찰

곽은옥2, 김동욱3, 이은미3, 권경애3*, 최우식1,2**

부산대학교 제약학과1, 대학원 학과간 분체공학협동과정1,2

한독약품(주) 중앙연구소 제제연구실3

The Preparation of Hydrophilic Talc Powder by Dry Grinding and Its Pharmaceutical Application (2) : Consideration on Its Pharmaceutical Characteristics

Eun Ok Kwak 2, Dong wook Kim 3, Eum Mee Lee 3, Kyoung Ae Kwon 3*, Woo Sik Choi 1,2**

Depart. of Pharm. Manuf. 1, Interdisciplinary Program in Powder Technology,

Graduate School, Pusan National University 1,2

Handok Pharmaceuticals Co., Ltd. 3

서론

약제분말을 정제로 타정할 때, 첨가제로써 소량의 lubricant와 glidant가 사용된다. lubricant는 시료와 die 간의 마찰력을, glidant는 시료간의 마찰력을 감소시키기 위해 사용되는 첨가제이다. 종래에는 lubricant로써 magnesium stearate(이하 Mg-St가 널리 사용되고 있었으나1,2), 사용량과 혼합도에 따라 붕해시간, 용출속도 등의 편차가 심하다는 단점이 있다. 또한 Shabbir 등은 Mg-St와 활석을 lubricant로 사용한 비교연구를 하였다2,3). 하지만 활석은 Mg-St와 같이 소수성 표면을 가지고 있어서 다소 사용량이 많아지면 붕해시간이나 용출속도를 저하시킬 것이 예상된다. 따라서 소수성의 활석을 친수성 표면으로 개질하면 붕해시간이나 용출속도가 개선될 것으로 사료된다. 그러므로 본 연구에서는 정제물성의 측정을 통하여 친수성으로 표면개질된 활석의 lubricant와 glidant 특성을 소수성 Mg-St와 미처리 활석과 비교 연구하였다.

실험장치 및 방법

표면개질된 활석과 원료 활석 그리고 Mg-St의 glidant 특성과 lubricant 특성을 비교연구하기 위해 acetaminophen정 300 □을 타정하여 규격시험을 수행하였다. 정제 처방은 Table 1에 나타낸다. Table 1의 정제처방에 따라 lubricant, drug, matrix를 계량한 후, drug와 matrix를 손으로 100회 혼합하고 다시 lubricant를 넣고 50회 혼합하여 타정용 시료를 제조한다. 이 연구에서 활석은 두 종을 사용했는데, KT/20085(일본 Matsumura Ltd., [eqn: x_50]=10.69 □)와 TS-1000((주)왕표화학, [eqn: x_50]=10.54 □)를 사용하여 표면개질시험과 타정을 수행하였다. 타정시험기로는 upper punch와 lower punch의 가압력이 측정되는 SP300(KILIAN)이 사용되었다. 타정시 정제 중량과 강도가 각각 300 □과 150 N 정도가 되도록 upper punch와 lower punch의 깊이를 설정한다. 타정 시 upper punch와 lower punch의 가압력을 5회 측정하여 데이터를 처리한다.

타정한 정제의 규격시험으로는 정제 중량 (METTLER사제 AT 261 DeltaRange□), 강도 (ERWEKA사제 TBH 30), 붕해시간 (ERWEKA사제 ZT62), 용출시간 (Handom Research사제 SR8PLUS), 마손도 (ERWEKA사제 TA) 등의

Table 1. Formulations used for evaluating lubricant efficienies of talc.

Lubricant	Drug	Matrix
Mg-St 1.0 % Talc (raw) 5.0 % Talc (ground) 5.0 %	Acetaminophen 15.0 % Acetaminophen 15.0 % Acetaminophen 15.0 %	Avicel PH102 84.0 % Avicel PH102 80.0 % Avicel PH102 80.0 %

평가를 수행하였다. 정제 중량은 20 정을, 정제강도는 10정을, 붕해시간은 6정을,

용출시간은 3정을 측정하여 통계처리를 하였다. 마모도는 10정의 마모도를 측정하는 시험을 1회 실시하였다.

실험결과 및 고찰

Table 2에 타정시험 시의 시료의 조성과 정제물성을 보인다. 타정시험기에서 타정할 때 측정되는 upper punch 가압력과 lower punch 가압력의 비로 압축력 전달계수 [eqn: R =F_U /F_L]을 나타낼 수 있다.  붕해시간 TD를 살펴보면 lubricant로 Mg-St를 사용한 경우에 비해 활석을 사용한 경우 월등하게 향상되었음이 드러난다. 또한, 활석원료와 분쇄한 경우를 비교해보면, 분쇄한 경우 붕해시간이 더 향상되었다는 것을 알 수 있다. 하지만, SLS(Sodium Lauryl Sulfate)를 첨가하여 분쇄한 활석을 lubricant로 사용한 경우에는 붕해시간이 미첨가 분쇄활석에 비해 증가하였다. 또한 SLS의 첨가량이 많을수록 붕해시간이 더 길어짐을 보이고 있다. Fig. 1은 Mg-St, 미처리 활석, 그리고 분쇄된 활석의 용출속도를 비교한 것이다. Fig. 1(a)는 KT/20085의 경우로 Mg-St, 미처리 활석, 분쇄된 활석의 주약

Table 2 Properties of acetaminophen tablets.

Lubricant	Moisture Content (%)	FU (kN)	R (-)	Tablet Weight (mg)	Hardness (N)	Percent Friability	TD (s)
Mg-St	3.43	22.697 (0.143)	0.940 (0.006)	304.15 (3.02)	146.80 (5.67)	0.419	42.33 (4.32)
KT/20085	3.74	10.711 (0.278)	0.875 (0.016)	303.89 (4.96)	144.60 (5.17)	0.070	16.33 (1.63)
DT306Ⅰ	3.50	12.693 (0.477)	0.844 (0.001)	298.72 (3.13)	145.90 (9.50)	0.089	12.00 (1.10)
DT306SLSⅠ05	3.44	14.420 (0.324)	0.876 (0.002)	301.62 (3.32)	149.80 (4.85)	0.073	11.17 (1.33)
DT306SLSⅠ50	3.20	14.055 (0.333)	0.898 (0.024)	298.53 (2.85)	143.10 (9.15)	0.209	19.67 (1.03)
TS-1000	3.10	9.045 (0.393)	0.880 (0.005)	299.73 (5.31)	142.10 (6.23)	0.010	14.33 (0.82)
DT306Ⅱ	3.90	13.512 (0.188)	0.855 (0.002)	301.51 (4.55)	142.40 (6.60)	0.0263	9.67 (0.82)
DT306SLSⅡ05	3.68	16.710 (0.423)	0.871 (0.003)	302.26 (3.80)	146.30 (7.42)	0.013	11.67 (0.82)
DT306SLSⅡ50	3.24	15.022 (0.375)	0.879 (0.003)	299.79 (4.10)	142.70 (4.95)	0.060	23.33 (2.42)

( )안의 수치는 표준편차이다.

(a)

(b)

Fig. 1 Dissolution Rate of Acetaminophen From Tablets.

(a) KT/20085, (b) TS-1000.

용출량이 5분 경과 시에는 각각 23.46, 57.73, 95.41 %, 30분 경과 시에는 65.84, 97.85, 99.17 %였다. Mg-St에 비해 미처리 활석의 경우가 용출속도가 현저히 빠르며, 분쇄된 활석은 미처리 활석에 비해 용출속도가 매우 개선되었음을 알 수   있다. 이것은 Fig. 1(b)에서도 동일 결과를 나타내었다.

이 연구에서 사용된 두 종류의 활석의 정제특성을 비교해 보면 붕해시간의 경우 KT/20085와 TS-1000 미처리품의 경우 각각 16.33과 14.33 초, 분쇄품의 경우 각각 12.00, 9.67 초로, TS-1000의 경우 붕해시간이 더 짧았다. 또한, 용출속도를 비교하면 미처리품의 경우에는 그다지 차이가 없었다. 하지만 미첨가 분쇄품의 경우에는 5분간 용출한 경우 용출량이 KT/20085가 95.41 %, TS-1000이 98.70 %로 후자가 약간 더 우수하였으나, 용출속도가 느린 경우(SLS 5.0 wt%첨가)에는 70.85와 85.73 %로 그 차이가 확연하였다. 따라서 두 종류의 활석을 비교했을 때, TS-1000((주)왕표화학)이 KT/20085(일본 Matsumura Ltd.)보다 붕해시간과 용출속도에 있어서 더 우수하였다.

결론

분말직접 타정용 활택제로서의 활석의 표면처리를 목적으로 실시한 일련의 실험연구의 결과는 아래와 같이 요약된다:

1. lubricant로 Mg-St를 사용한 경우에 비해 미처리활석을 사용한 경우 붕해시간이나 용출속도가 현저하게 개선되었다.

2. 첨가제 없이 분쇄한 활석을 lubricant로 사용한 경우 미처리 활석에 비해 붕해시간이나 용출속도가 개선되었다.

3. KT/20085와 TS-1000을 lubricant로 사용한 경우 미처리품과 분쇄품 모두에 대해서 TS-1000의 붕해시간과 용출속도가 더 우수하였다.

4. SLS를 첨가하여 분쇄한 활석을 lubricant로 사용한 경우 소수성 활석을 비해 붕해시간이나 용출속도가 비슷하거나, 오히려 나쁜 결과를 보였다. 또한 SLS의 첨가농도가 증가할수록 붕해시간이나 용출속도는 더 느려졌다.

본 연구를 위해 연구비를 지원해 준 한국과학재단(981-1104-015-2)과 시료를 제공해준 (주)왕표화학에게 심심한 사의를 표한다.

참고문헌

1. J. Barra and R. Somma : Influence of the Physicochemical Variability of Magnesium Stearate on Its Lubricant Properties : Possible Solutions, Drug Development and Industrial Pharmacy, 22(11), 1105-1120 (1996).

2. Shabbir Dawoodbhai and Christopher T. Rhodes : Pharmaceutical and Cosmetic Uses of Talc, Drug Development and Industrial Pharmacy, 16(16), 2409-2429 (1990).

3. Shabbir S. Dawoodbhai, Hann-Rong Chueh, christopher T. Rhodes : Glidants and Lubricant Properties of Several Types of Talcs, Drug Develpment and Industrial Pharmacy, 13(13), 2441-2467 (1987).