초임계유체에 대한 생분해성 고분자의 상거동:

I. 초임계 Chlorodifluoromethane (HCFC-22)에서의 Cloud Points

이 재 민, 이 병 철

한남대학교 공과대학 화학공학과

Phase Behavior of Biodegradable Polymers in Supercritical Fluid:

I. Cloud Points in Supercritical Chlorodifluoromethane(HCFC-22)

Jae Min Lee and Byung-Chul Lee

Department of Chemical Engineering, Hannam University

서론

초임계유체는 액체에 가까운 큰 밀도, 기체에 가까운 전달성질 (낮은 점도) 및 높은 용해력을 동시에 가지고 있기 때문에 최근에 초임계유체의 이용은 고분자의 분획분리 (fractionation) [1], 고분자 미세입자 (microparticles)의 제조 [2]와 같은 고분자 공정에서의 새로운 기술로서 상당한 주목을 받아왔다. 그 중에서도 DDS (drug delivery system)의 분야에서 초임계유체를 이용한 약물과 이를 봉입하는 생분해성 고분자의 microencapsula- tion이나 microparticles 제조 기술은 aerosol 제재나 현탁성 액제, 주사제 또는 캅셀제 등을 제조하는데 매우 유용한 기술로서 의약분야에서 최근 크게 주목받고 있다 [3].

초임계유체를 이용한 고분자 미세입자의 제조는 RESS (rapid expansion of supercri- tical solutions)공정이나 SAS (supercritical anti-solvent) 공정을 적용하여 운전조건에 따라 다양한 형태와 크기의 고분자 미세입자를 조절하는 기술로서 [4,5], 이 공정을 DDS 분야에 적용할 경우, 잔류용매나 약효의 변질 등 많은 문제점을 가지고 있는 유기용매추출법과 동결파쇄법 등의 기존 공정을 대체할 수 있을 것으로 기대된다. 이와 같은 초임계 공정에서 운전조건을 확립하기 위해서는 고분자의 분자량 및 농도의 변화에 따른 초임계유체에서의 고분자의 상거동 또는 단일상과 이중상의 경계인 cloud points 데이터 등이 필수적으로 요구된다. 그러나 RESS 또는 SAS 등의 초임계 공정에 관한 연구는 1990년대 중반부터 활발히 진행되어 왔으나, 기초 데이터로서 초임계유체에서 생분해성 고분자의 상거동에 관한 연구는 거의 전무한 실정이다. 일부 연구자들은 생분해성 고분자 중의 하나인 poly(l-lactide)의 초임계 CO2에 대한 용해도 데이터를 발표한 바 있지만 이 경우 용해도가 극도로 낮아 부정확하다고 볼 수 있는 데이터만을 발표한 바 있다 [5].

본 연구에서는 초임계유체 공정을 이용하여 DDS microencapsulation 기술을 개발하기 위한 기초 연구로서, cloud point technique [6]이라는 실험방법을 사용하여 초임계 chlorodifluoromethane (HCFC-22)에서의 생분해성 고분자의 상거동을 측정하였다.

실험

본 연구에서 사용한 생분해성 고분자는 현재 의약품제조에서 일반적으로 널리 사용되고 있는 미국 FDA 승인 물질로서 poly(l-lactide) [L-PLA, MW = 2,000, 50,000, 100,000, 300,000], poly(d,l-lactide) [D,L-PLA, MW=2,000], poly(d,l-lactide-co-glycolide) copolymers [D,L-PLGA, 90:10(5,000), 80:20(5,000), 70:30(10,000), 50:50 (14,500)]를 Polysciences와 Boehringer Ingelheim으로부터 구입하였다. 초임계유체 용매로는 99.99% 순도의 HCFC-22를 사용하였는데, HCFC-22는 dipole moment가 커서 극성이 강해 생분해성 고분자에 대해 상당히 높은 용해력을 가지고 있으며, 임계온도가 96.3℃이고 임계압력이 49.88 bar로서 다른 HCFC나 HFC 기체보다 임계온도가 비교적 낮은 것으로 알려져 있다.

본 연구에서 cloud point를 측정하기 위해 사용한 실험장치는 variable-volume view cell이 장착된 초고압용 장치로서 Fig. 1에 그 개략도를 나타내었으며, 초임계유체에서 고분자의 cloud point를 측정하는 방법은 다음과 같다. 먼저 생분해성 고분자의 무게를 정량하여 variable-volume view cell에 주입한 후, 항온을 유지하기 위한 air bath 내부에 view cell을 설치한다. 용매로 사용되는 HCFC-22 gas를 cell 내부로 소량 주입하고 vent시키는 과정을 여러 번 반복하여 cell 내부에 존재할 수 있는 공기와 같은 inert gas를 제거한 다음 원하는 양의 HCFC-22를 cell 내부에 주입한다.  Pressure generator (HIP model 50-6-15)를 사용하여 단일상이 될 때까지 cell 내부를 서서히 가압한다. Pressure generator가 물을 압축함으로써 view cell 내의 piston이 오른쪽으로 이동하게 되고 결국 cell 내의 부피가 감소하여 압력이 상승하게 된다. View cell 내부의 단일상 유체의 온도가 원하는 온도에서 일정하게 유지되면, pressure generator로 piston을 후진시켜 cell 내부의 용액이 cloudy (complete turbidity)해질 때까지 cell의 압력을 감소시킨다. 이때의 압력이 정해진 온도에서의 cloud point pressure이며 단일상과 이중상의 경계 압력이다.

Cell 내부에서의 용액의 상변화는 borescope (Olympus model R080-044-000-50)와 CCD camera (WAT-202B)를 사용하여 sapphire window를 통해 visual observation으로 관찰하였으며, 상변화 과정은 동영상으로 컴퓨터 및 VCR에 저장하였다. 이와 같은 방법으로 온도와 고분자의 농도를 변화시키면서 여러 조건에서 HCFC-22에서의 생분해성 고분자의 cloud points를 측정하였다. 온도는 Pt-100□ thermocouple이 장착된 precision thermometer(ASL model F250, ±0.01℃ 정밀도)로 측정하였으며, 압력은 precision pressure gauge(Dresser Heise model CC-12-G-A-02B, ±0.5 bar 정밀도)로 측정하였다.

Fig. . A schematic diagram of high-pressure cloud-point measuring apparatus.

결과 및 고찰

고압액체나 초임계유체 상태의 HCFC-22에서의 L-PLA의 cloud points의 측정결과를 Fig. 2와 3에 나타내었다. Fig. 2는 약 70∼120℃의 온도범위에서 L-PLA의 농도를 변화시켰을 때의 cloud points의 변화를 나타낸 것으로서 약 10 wt.%까지의 농도 범위에서는 고분자의 농도 변화에 관계없이 cloud point pressure는 거의 일정한 것으로 관찰되었다. Fig. 2(a)에서 여러 온도에서의 cloud point pressure를 연결한 곡선은 LCST (lower critical solution temperature) locus로서 단일상과 이중상의 경계를 의미하며, 이 곡선의 왼쪽 위 부분은 단일상 영역이고 오른쪽 아래 부분은 이중상 영역이다.

Fig. 3은 L-PLA의 분자량의 변화에 따른 cloud point pressure의 변화를 나타내는 것으로서 L-PLA의 분자량이 증가할수록 LCST curve가 왼쪽으로 이동하여 이중상의 영역이 커지는 것을 알 수 있다. 이것은 분자량이 큰 L-PLA는 같은 온도에서의 분자량이 작은 L-PLA보다 상대적으로 더 높은 압력에서 HCFC-22에 용해된다는 것을 나타낸다. 그러나 Fig. 3의 오른쪽에 보여진 바와 같이 분자량이 약 10,000 이상일 경우 cloud point pressure의 증가가 급격히 둔화된다는 것을 알 수 있다. Fig. 4는 분자량이 같은 PLA의 L-structure와 D,L-structure에 대한 cloud point pressure를 나타내는 것으로서 PLA의 구조에 관계없이 거의 같은 결과를 보여주었다.

Fig. 5는 D,L-PLGA copolymers의 HCFC-22에서의 cloud point 거동을 나타내는 것으로서, D,L-PLGA 중 PGA (polyglycolide)의 함량이 10%부터 50%까지 증가함에 따라 LCST curve가 왼쪽으로 이동하여 이중상의 영역이 확대되는 것을 보여주고 있다. 이 결과로부터 D,L-PLGA copolymer 내에 존재하는 PGA는 HCFC-22의 용해력을 감소시키는 역할을 한다는 것을 알 수 있다. 본 연구에서는 실제로 PGA만을 사용하여 HCFC-22에서의 cloud point pressure를 측정하는 실험을 수행하였으나 약 450bar까지의 높은 압력에서도 PGA가 HCFC-22에 거의 용해되지 않는다는 것을 관찰한 바 있다.

본 연구에서 얻은 HCFC-22에 대한 생분해성 고분자의 모든 cloud point 실험결과들은 Fig. 2(a)와 같은 전형적인 LCST 현상을 보여주었다. 즉, 일정한 압력에서 온도가 증가함에 따라 유체는 단일상 영역에서 이중상 영역으로 바뀌는 것으로 나타났다. 이러한 현상은 극성이 높은 용매가 고분자와 hydrogen bonding과 같은 specific interaction을 형성하는 경우에 관찰되는 현상인데, 본 연구의 경우 극성이 큰 HCFC-22에 존재하는 수소원자가 PLA나 PLGA에 존재하는 ester group과 hydrogen bonding을 형성하기 때문인 것으로 사료된다. 더욱이 온도가 증가함에 따라 이중상의 영역이 확대되는 것을 알 수 있는데 이는 온도가 증가함에 따라 HCFC-22와 고분자간의 hydrogen bonding이 약해지기 때문이다. 따라서 HCFC-22는 생분해성 고분자에 대해 매우 좋은 용매라는 것을 알 수 있었다. 본 연구를 통해 얻은 HCFC-22에 대한 생분해성 고분자의 상거동 결과는 초임계 공정을 이용하여 DDS용 생분해성 고분자 미세입자를 제조할 때 운전조건을 확립하기 위한 유용한 기초 자료로 활용될 수 있을 것으로 기대된다.

(a)

(b)

Fig. 2. Effect of polymer concentration on cloud points for L-PLA(MW=2,000)/HCFC-22 system : (a) P-T diagram, (b) P-x diagram.

Fig. 3. Effect of polymer molecular weight on cloud points for L-PLA/HCFC-22 system.

Fig. 4. Cloud point behavior of L-PLA and D,L-PLA in HCFC-22.

Fig. 5. Effect of PGA content on cloud points of D,L-PLGA in HCFC-22.

참고문헌

1.	Pratt, J.A., S.-H. Lee and McHugh, M.A.: J. Appl. Polym. Sci., 49, 953(1993).

2.	Bodmeier, R., Wang, H., Dixton, D.J., Mawson, S. and Johnston, K.P.: Pharm. Res., 12, 1211(1995).

3.	Subramaniam, B., Rajewski, R.A. and Snavely, K.: J. Pharm. Sci., 86, 885(1997).

4.	Debenedetti, P.G., Tom, J.W., Yeo, S.-D. and Lim, G.-B.: J. Controlled Release, 24, 27(1993).

5.	Kim, J.-H., Paxton, T.E. and Tomasko, D.L.: Biotechnol. Prog., 12, 650(1996).

6.	Gregg C.J., Stein, F.P., Margan, C.K. and Radosz, M.: J. Chem. Eng. Data, 39, 219(1994).